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全球痴呆症患者数量已超过5500万，其中中国患者约占四分之一。阿尔茨海默病是痴呆症中常见的一种，但在中国，由于对疾病了解有限以及经济条件所限，高达70至80%的患者尚未接受过治疗。
目前获得批准用于治疗阿尔茨海默病的新型药物，例如针对β淀粉样蛋白的抗单克隆抗体——仑卡奈单抗与多奈单抗，它们在清除Aβ斑块方面表现出显著效果，不过这一效果主要局限于轻度认知障碍（MCI）阶段以及轻度阿尔茨海默病患者。鉴于此，实现高精确度和广泛可及性的早期诊断，对于扩大潜在治疗人群至关重要。先前的研究成果为我们揭示了众多有价值的血液生物标志物，然而，这些标志物在亚洲人群中的诊断效能尚未得到充分探讨。
在最新的《自然·衰老》期刊中，由深圳湾实验室的郭腾飞博士、复旦大学附属华山医院的谢芳教授以及瑞典哥德堡大学的Kaj Blennow教授领衔的研究集体，公布了他们最新的研究成果。
他们在研究过程中发现，在对比两个中国人群队列以及一个美国人群队列时，血浆中的tau相关生物标志物中，p-tau217在区分Aβ和tau PET阳性结果方面效果最为显著。同时，p-tau217水平的升高与Aβ PET、tau PET的检测结果以及神经退行性变的快速纵向变化之间存在关联。双临界值分类结果显示，那些血浆中p-tau217水平处于中等水平的个体，相较于阴性个体，Aβ和tau蛋白的积累速度更快，同时其代谢和认知功能也呈现出加速衰退的趋势，这表明他们可能正处于病理变化的早期阶段。
这些研究结果揭示，血浆中的p-tau217在识别与阿尔茨海默病相关的多种病理变化以及监测疾病发展过程中展现出显著的优势。
本项研究共纳入了1085名参与者，他们分别来自中国的粤港澳大湾区老年脑健康计划（GHABS）、华山记忆诊所队列，以及美国的阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）。
研究人员对五种与血浆tau相关的生物标志物进行了定量分析，这包括p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau，同时，他们还研究了这些标志物与阿尔茨海默病（AD）患者大脑皮层中的Aβ和tau PET成像之间的相互关系。
在GHABS与华山队列的研究中，当依据Aβ PET信号的强弱进行分组时，p-tau217作为Aβ积累的早期指标，其水平在Aβ负荷较低阶段便开始上升，其灵敏度高于其他四种标志物。此外，大脑体素关联分析亦表明，p-tau217在血浆中的浓度与脑内Aβ积累的区域分布密切相关，其相关性较其他标志物更强。
在ADNI队列中，他们进行了验证实验，采用了四种不同的p-tau217检测产品，实验结果显示，p-tau217的浓度和其增长速度与Aβ PET的累积模式呈现出极高的相关性。
Tau PET的检测结果与Aβ PET相近，p-tau217在tau缠结的早期阶段便开始上升。即便在调整了Aβ负荷的影响之后，p-tau217依然与tau-PET的检测结果呈现显著关联。相较于其他标志物，p-tau217与脑内tau沉积的关联性最为显著，其浓度的变化能够更精确地预测tau聚集的空间分布及其严重程度。在以APOEε4携带情况和性别为依据进行分类的情况下，p-tau217与Aβ以及tau PET之间的关联性保持一致。
除了Aβ和tau PET所揭示的AD病理之外，p-tau217还能揭示大脑结构的损伤以及认知功能的下降。横断面分析表明，在所有标志物中，p-tau217与海马萎缩以及认知测试成绩不佳的相关性最为显著。而纵向分析结果显示，在GHABS和ADNI队列中，p-tau217均与海马萎缩存在关联。
随后，研究人员对tau相关标志物在区分Aβ和tau PET检测结果为阳性与阴性的能力进行了评估。在GHABS和华山队列的研究中，p-tau217在区分Aβ PET阴性及阳性结果方面，其曲线下面积（AUC）分别达到了0.91和0.90，这一表现显著超越了其他标志物（AUC范围在0.67至0.84之间）；而在区分tau PET结果方面，其AUC也分别达到了0.97和0.92，同样显著优于其他标志物（AUC范围在0.69至0.92之间）。这些研究成果在ADNI队列中也得到了证实。
尽管在传统的血液生物标志物检测中，研究者们通常以一个固定的临界值来界定阿尔茨海默病（AD）相关病理的阳性或阴性状态，然而，研究团队观察到，某些受试者的p-tau217水平徘徊在临界值边缘，既不符合典型的“阳性”标准，又难以被归入“阴性”类别，这些个体可能正处于AD病理变化的早期阶段。鉴于此，研究团队采纳了双临界值的方法，将受试者分为三个不同的组别：阴性组、中间组以及阳性组。
此方法显著增强了血浆中p-tau217的鉴别效果，以GHABS队列为例，其中的检测产品p-tau217-ALZ展现出91.8%的整体正确率，其阴性预测值（NPV）高达94%，而阳性预测值（PPV）则为88.2%；在ADNI队列中，p-tau217-C2N的准确率同样达到了91.1%。
中间组的Aβ PET负荷普遍偏高，而在华山和ADNI队列中，该组内嗅皮层的tau PET负荷亦显著上升；尽管FDG-PET所显示的代谢及认知测试评分尚未出现明显异常，但已呈现出轻微的下降趋势。鉴于ADNI队列的跟踪观察周期较长，在进行纵向数据分析时，我们发现中间组Aβ和tau蛋白的负荷积累速度、代谢功能以及认知能力的下降情况均显著高于阴性组。
这也表明，中间组并非处于完全健康的状态，反而更接近于病理积累的早期阶段。
经过综合分析，该研究在三个不同的独立样本组中，对众多与血浆tau相关的生物标志物进行了详尽的检测，结果表明p-tau217作为标志物，其变化在阿尔茨海默病（AD）的病理过程中出现得最早，且其检测的敏感性极高，这一发现与先前的大量研究结论相吻合。
研究人员指出，将血液中的p-tau217检测方法引入临床应用及药物研究，能够增强阿尔茨海默病诊断的精确度，降低对PET扫描或脑脊液检测的依赖性，同时也有利于更广泛地让那些疑似患有阿尔茨海默病的早期患者群体（即中间组）接受相应的筛查。
